Συμπτώματα νεφροτοξικότητας. Επιπλοκές αντιβιοτικής θεραπείας

Ya. F. Zverev, V. M. Bryukhanov

ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΥΓΧΡΟΝΩΝ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ

Ναι. F. Zverev, V. M. Bryukhanov

ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΣΥΓΧΡΟΝΩΝ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ

Τμήμα Φαρμακολογίας, Κρατικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο Altai, Barnaul, Ρωσία

Λέξεις κλειδιά: διουρητικά, νεφροτοξικότητα, σωληναρισιακή νεφροπάθεια, νεφρικό καρκίνωμα.

Λέξεις κλειδιά: διουρητικά, νεφροτοξικότητα, σωληνοειδής διάμεση νεφροπάθεια, νεφρικό καρκίνωμα.

Η διουρητική θεραπεία χρησιμοποιείται ευρέως σε διάφορες ασθένειεςνεφρά. Αρκεί να αναφέρουμε το νεφρωσικό σύνδρομο, την οξεία και τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, από τη δεκαετία του 1980, έχει καταστεί σαφές ότι τα περισσότερα σύγχρονα διουρητικά είναι ικανά να ασκούν νεφροτοξική δράση υπό ορισμένες συνθήκες.

Αυτές οι επιδράσεις περιλαμβάνουν την εκδήλωση μιας φαρμακευτικής νόσου, που χαρακτηρίζεται μορφολογικά από την ανάπτυξη διάμεσης νεφρίτιδας. Η νόσος είναι συνήθως παροδική με αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας αμέσως μετά τη διακοπή του φαρμάκου, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας (ARF). Έτσι, ο διορισμός της φουροσεμίδης για 2-3 εβδομάδες σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα οδήγησε σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε 22 από τους 692 ασθενείς. Παρόμοιος παρενέργειαΗ φουροσεμίδη έχει αναφερθεί επανειλημμένα από άλλους συγγραφείς. Βλάβη στα νεφρά έχει επίσης παρατηρηθεί με τη χρήση αιθακρυνικού οξέος, ακεταζολαμίδης, τικριναφένης, τριαμτερενίου, υδροχλωροθειαζίδης και μουζολιμίνης. Παράλληλα, αποδείχθηκε ότι τα διουρητικά μπορούν να αυξήσουν τη νεφροτοξικότητα άλλων φάρμακα. Για παράδειγμα, τα θειαζιδικά διουρητικά, η φουροσεμίδη και το αιθακρυνικό οξύ αυξάνουν τη νεφροτοξικότητα της κεπορίνης, της γενταμυκίνης, των ακτινοσκιερών παραγόντων, της κορτικοστερόνης και των καλιοσυντηρητικών διουρητικών.

Πριν συζητήσουμε τους μηχανισμούς νεφροτοξικότητας των διουρητικών, είναι σκόπιμο, τουλάχιστον εν συντομία, να εξετάσουμε τη φύση της νεφρικής παθολογίας που εμφανίζεται κατά τη χρήση τους. Είναι γνωστό από παλιά ότι φάρμακα διαφόρων ομάδων (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, πλήθος αντιβιοτικών, σουλφοναμίδες, κυτταροστατικά κ.λπ.) μπορούν να προκαλέσουν χαρακτηριστικές βλάβες.

νεφρικό στρώμα με προσβολή σωληναρίων και διάμεσου ιστού, που μορφολογικά αντιστοιχεί στην εικόνα της λεγόμενης σωληναριδικής διάμεσης νεφρίτιδας (TIN). Μια μελέτη δειγμάτων βιοψίας από 20 ασθενείς με νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα έδειξε σημεία μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας, η οποία σε 6 ασθενείς προκλήθηκε από λήψη σκευασμάτων χρυσού, 4 από πενικιλλαμίνη, 3 από καπτοπρίλη και 7 από διουρητικά. Ταυτόχρονα, τα κύρια παθομορφολογικά χαρακτηριστικά που διακρίνουν την προκύπτουσα νεφρίτιδα από την πρωτοπαθή ήταν η απουσία ολικής σπειραματικής βλάβης και η παρουσία υποεπιθηλιακών και μεσαγγειακών εναποθέσεων. Η περιγραφόμενη νεφρική βλάβη είναι οξεία και χρόνια και χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη ανοσολογικής φλεγμονής με σωληναριακή καταστροφή ως απόκριση στην πρωτογενή βλάβη της βασικής σωληναριακής μεμβράνης από ανοσοσυμπλέγματα. Ορισμένοι συγγραφείς εισάγουν μια ευρύτερη έννοια της «σωληναροενδιάμεσης νεφροπάθειας», συμπεριλαμβανομένης, μαζί με την ανοσοφλεγμονώδη, επίσης μεταβολικής και τοξικής βλάβης στα νεφρά χωρίς ένα σαφές φλεγμονώδες συστατικό. Η έκβαση της οξείας νεφρίτιδας είναι, κατά κανόνα, αναστρέψιμη οξεία νεφρική ανεπάρκεια. χρόνια - η ανάπτυξη σκληρωτικών διεργασιών.

Στην παθογένεση της σωληναριδικής διάμεσης νεφρίτιδας, τον κύριο ρόλο παίζει η βλάβη στα κύτταρα των εγγύς νεφρικών σωληναρίων, η οποία συμβαίνει κατά την επαναρρόφηση ενός τοξικού προϊόντος. Τα αντιγονικά υποστρώματα στερεώνονται στη βασική μεμβράνη, ακολουθούμενα από την ανάπτυξη ανοσολογικής φλεγμονής του σωληνοειδούς τοιχώματος. Τα σπειράματα εμπλέκονται επίσης στην παθολογική διαδικασία λόγω της ανάπτυξης τοξικής πήξης με το σχηματισμό αδιάλυτων εναποθέσεων που περιέχουν ινώδες στην κάψουλα Shumlyansky-Bowman.

Όσον αφορά την εξέταση της νεφροτοξικής δράσης των διουρητικών, είναι σκόπιμο να αναφέρουμε τον καθηγητή B.I. -στηθική νεφρίτιδα T.Murray and M.Goldberg (1975) η φαρμακευτική γένεση επηρέασε μόνο τα αναλγητικά και αντιπροσώπευε το 20% όλων των περιπτώσεων αυτής της νόσου. . Μια ανάλυση της βιβλιογραφίας δείχνει ότι το εναπομείναν «ανάξια ξεχασμένο» 80% των περιπτώσεων περιλαμβάνει επίσης νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα που προκαλείται από διουρητικά.

Η νεφροτοξικότητα των διουρητικών φαίνεται κυρίως στην κλινική, αν και υπάρχουν και πειραματικές παρατηρήσεις. Σε αρουραίους, για παράδειγμα, έχουν βρεθεί οι νεφροτοξικές επιδράσεις μεγάλων δόσεων φουροσεμίδης, αιθακρυνικού οξέος, πυρετανίδης, μουζολιμίνης, τριαμτερενίου και αμιλορίδης.

Επιστρέφοντας στην κλινική, τονίζουμε ότι πιο συχνά η νεφρική βλάβη εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της μακροχρόνιας (από 2 εβδομάδες έως 6 μήνες) λήψης διουρητικών φαρμάκων. Οι ασθενείς αναπτύσσουν σημεία οξείας νεφρικής ανεπάρκειας με τη μορφή αύξησης της συγκέντρωσης κρεατινίνης στο πλάσμα, μείωσης της νεφρικής κάθαρσής της, ολιγουρίας, μυοσφαιρινουρίας. Η μορφολογική εικόνα σε αυτή την περίπτωση αντιστοιχεί στη διάγνωση της διάμεσης νεφρίτιδας και χαρακτηρίζεται από μια φλεγμονώδη διαδικασία στο διάμεσο με το σχηματισμό κοκκιωματώδους ιστού. Το πείραμα έδειξε ότι υπό συνθήκες προσεκτικής χορήγησης φουροσεμίδης, ενεργοποιείται η διαδικασία σχηματισμού μεσοκυττάριων συστατικών του συνδετικού ιστού, η οποία μπορεί να χρησιμεύσει ως ένας από τους λόγους για την ανάπτυξη σκλήρυνσης στη νεφρική θηλή. Μετά τη διακοπή της λήψης διουρητικών, η νεφρική λειτουργία αργά ή γρήγορα (εβδομάδες, μήνες) επανέρχεται στην αρχική της κατάσταση, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να μην επέλθει πλήρης αποκατάσταση.

Είναι αξιοσημείωτο ότι οι άμεσες προσπάθειες ανίχνευσης της παρουσίας ανοσοσυμπλεγμάτων στις περιγραφόμενες καταστάσεις ήταν, κατά κανόνα, ανεπιτυχείς, γεγονός που οδήγησε σε ποικίλες εξηγήσεις. Έτσι, σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς, αυτό μπορεί να οφείλεται στην ταυτόχρονη χρήση διουρητικών με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Άλλοι πιστεύουν ότι ο κύριος ρόλος στην παθογένεση της περιγραφόμενης παρενέργειας ανήκει στις αλλαγές στην κυτταρική ανοσία. Η I.E. Tareeva και ο I.R. Lazovskis συμφωνούν με τη δήλωση για την κυριαρχία των κυτταρικών μηχανισμών, οι οποίοι σημείωσαν ότι μόνο στο 1/3 των ασθενών με οξεία σωληναρισμοδιάμεσο νεφροπάθεια είναι δυνατό να εντοπιστούν.

μουνοσφαιρίνες. Έτσι, πιθανότατα, όταν χρησιμοποιούνται διουρητικά, αναπτύσσεται, σύμφωνα με την ταξινόμηση των V.V. Serov et al. , σωληναριακή διάμεση νεφρίτιδα ανοσοκυτταρικής προέλευσης.

Ένας από τους κύριους λόγους για τη νεφροτοξικότητα των διουρητικών, προφανώς, είναι οι μεταβολικές τους επιδράσεις, μεταξύ των οποίων ιδιαίτερη προσοχήαξίζει υπερουριχαιμία. Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για έναν τέτοιο ισχυρισμό. Από τη μία πλευρά, είναι γνωστό ότι οι διαταραχές του μεταβολισμού και η νεφρική μεταφορά των ουρικών είναι μία από τις αιτίες της χρόνιας διάμεσης νεφρίτιδας και της νεφροπάθειας, ενώ οι νεφρικές βλάβες ανιχνεύονται στο 75% των ασθενών με υπερουριχαιμία. Από την άλλη πλευρά, το γεγονός της υπερουριχαιμίας πολλών διουρητικών έχει διαπιστωθεί εδώ και καιρό. Υπό συνθήκες υπερουριχαιμίας, συμβαίνουν 2 τύποι αλλαγών στους νεφρούς: διήθηση στρογγυλών κυττάρων του διάμεσου ιστού με την ανάπτυξη της ίνωσής του, σωληναριακή ατροφία και αγγειακή σκλήρυνση, καθώς και συσσώρευση κρυστάλλων άλατος ουρικού οξέος στο διάμεσο, τον αυλό. των περιφερικών σωληναρίων και των αγωγών συλλογής. Η παραβίαση της νεφρικής μεταφοράς των ουρικών μπορεί να οδηγήσει σε ενδοσωληνάρια εναποθέσεις των κρυστάλλων τους, απόφραξη των ουρητήρων, καθώς και σε νεφροτοξική επίδραση της υπερουριχαιμίας καθαυτή. Έτσι, διαπιστώθηκε ότι από τους 54 ασθενείς με υπερουρικοζουρία, οι 48 είχαν εκδηλώσεις νεφροπάθειας ουρικού οξέος, ενώ στις περισσότερες βιοψίες νεφρών ανιχνεύθηκαν σωληναρισιακές αλλαγές χαρακτηριστικές διαφόρων τύπων σπειραματονεφρίτιδας. Είναι προφανές ότι η νεφροτοξικότητα του ουρικοζουρικού διουρητικού τικριναφένη σχετίζεται με αύξηση της περιεκτικότητας σε ουρικό οξύ στους νεφρούς.

Από τις άλλες μεταβολικές διαταραχές που συμβάλλουν σε βλάβη των νεφρών που προκαλείται από φάρμακα, πρέπει να σημειωθεί η μεταβολική οξέωση. Αυτό μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας ως αποτέλεσμα της λήψης αναστολέων ανθρακικής ανυδράσης. Έτσι, η χορήγηση ακεταζολαμίδης σε ασθενή με γλαύκωμα οδήγησε στην ταχεία εμφάνιση συμπτωμάτων οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Σε άλλη περίπτωση, ήδη 2 ώρες μετά τη λήψη 250 mg ακεταζολαμίδης, αναπτύχθηκε μαζική αιματουρία ως ένας από τους πρόδρομους της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Η μεταβολική οξέωση εμφανίζεται συχνά με τη χρήση αναστολέων ανθρακικής ανυδράσης. Η οξέωση είναι μία από τις αιτίες των σωληναριδικών αλλοιώσεων των νεφρών. Πιστεύεται ότι ο μηχανισμός ανάπτυξης της νεφρίτιδας σε συνθήκες οξέωσης οφείλεται σε παραβίαση της νεφρικής μικροκυκλοφορίας, η οποία οδηγεί σε στάση και υποξία, με αποτέλεσμα

η διαπερατότητα των τριχοειδών αυξάνεται και το διάμεσο οίδημα αναπτύσσεται.

Ωστόσο, δεν θα πρέπει να θεωρηθεί ότι η οξέωση είναι η μόνη αιτία νεφροτοξικότητας των αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης. Σε πειράματα σε αρουραίους, η μακροχρόνια χορήγηση ακεταζολαμίδης οδήγησε στην εμφάνιση ορισμένων μορφολογικών σημείων μειωμένης νεφρικής λειτουργίας. Αυτά τα σημεία προσδιορίστηκαν στη νεφρική θηλή και χαρακτηρίστηκαν από τη συσσώρευση πυκνών δευτερογενών λυσοσωμάτων στο επιθήλιο, το ενδοθήλιο και τα ενδιάμεσα κύτταρα, η οποία, σύμφωνα με τους συγγραφείς, οφειλόταν σε ανεπάρκεια καλίου που προέκυψε από τη δράση του διουρητικού. Πράγματι, εάν η έλλειψη ηλεκτρολυτών αποφευχθεί με την προσθήκη χλωριούχου καλίου στο πόσιμο νερό, οι περιγραφόμενες μορφολογικές αλλαγές εκδηλώθηκαν σε πολύ μικρότερο βαθμό. Είναι αξιοσημείωτο ότι στην περίπτωση αυτή, το ενδοκυτταρικό περιεχόμενο του ιόντος προφανώς έπαιξε τον κύριο ρόλο, αφού η αντικατάσταση των απωλειών καλίου δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της περιεκτικότητάς του στο πλάσμα.

Εδώ είναι απαραίτητο να σημειωθεί ένας άλλος σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην ανάπτυξη νεφρικής βλάβης που προκαλείται από φάρμακα. Αυτός ο παράγοντας είναι η ηλεκτρολυτική ανισορροπία, τόσο χαρακτηριστικός της χρήσης διουρητικών φαρμάκων. Πρώτα απ 'όλα, αυτό αφορά αλλαγές στην περιεκτικότητα σε ιόντα ασβεστίου, καλίου και νατρίου στο πλάσμα του αίματος και στα νεφρικά κύτταρα. Μία από τις αιτίες της σωληναριδικής νεφροπάθειας είναι η νεφροασβεστίωση, η οποία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της υπερασβεστιουρίας. Αξιοσημείωτο είναι ότι η κατακρήμνιση ασβεστίου στον αυλό των σωληναρίων, εκτός από τη νεφροπάθεια, συμβάλλει στον σχηματισμό λίθων στα νεφρά. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφροασβεστίωσης και ουρολιθίασης με διουρητικά βρόχου και αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης. Κατά τη χρήση της φουροσεμίδης, για παράδειγμα, η νεφροασβεστίωση οφείλεται σε διαταραχή της νεφρικής επαναρρόφησης του ασβεστίου και στην ανάπτυξη υπερασβεστιουρίας, ως αποτέλεσμα της οποίας αυξάνεται η συγκέντρωση αυτού του ηλεκτρολύτη στα κύτταρα των σωληναρίων. Σε 7 από τα 11 πρόωρα βρέφη που έλαβαν θεραπεία με φουροσεμίδη για υδροκέφαλο, αναπτύχθηκε νεφροασβεστίωση με σχηματισμό λίθων στα νεφρά. Μια παρόμοια εικόνα παρατηρήθηκε από άλλους ερευνητές όταν συνταγογραφούσαν τη φουροσεμίδη σε παιδιά. Αυτά τα κλινικά δεδομένα επιβεβαιώθηκαν επίσης σε πειράματα σε ζώα. Έτσι, η μακροχρόνια χορήγηση ενός διουρητικού σε νεογέννητα νεογνά αρουραίων κατέστησε δυνατή την αποκάλυψη σημείων νεφροασβεστίωσης ήδη στις 2 πρώτες εβδομάδες, τα οποία δεν εξαφανίστηκαν εντελώς τις επόμενες 12 εβδομάδες παρά τη διακοπή του φαρμάκου |14|. Αν, υπό παρόμοιες συνθήκες, με τη βοήθεια ειδικής δίαιτας δεν επιτρεπόταν η εξάντληση των αποθεμάτων νατρίου, τότε

δεν αναπτύχθηκε νεφροασβεστίωση. Παρόμοια αποτελέσματα είχαν προηγουμένως ληφθεί από άλλους συγγραφείς, όταν η αντικατάσταση ή η πρόληψη των απωλειών ηλεκτρολυτών κατέστησε δυνατή την αποφυγή της νεφροτοξικής επίδρασης των διουρητικών σε πειραματόζωα. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν τον σημαντικό ρόλο της διατήρησης της συνολικής ισορροπίας των ηλεκτρολυτών στην πρόληψη της νεφρικής βλάβης.

Η λήψη αναστολέων καρβονικής ανυδράσης ακεταζολαμίδης και μεθαζολαμίδης είναι επίσης μερικές φορές γεμάτη με την ανάπτυξη νεφροασβεστίωσης. Παρεμπιπτόντως, σημειώνουμε ότι αυτό αυξάνει τον κίνδυνο για πέτρες στα νεφρά λόγω οξέωσης και αλκαλοποίησης των ούρων. Πράγματι, ένας αριθμός μελετών έχει τεκμηριώσει την ανάπτυξη ουρολιθίασης με μακροχρόνια χρήση αναστολέων καρβονικής ανυδράσης για τη θεραπεία του γλαυκώματος και του μετααιμορραγικού υδροκεφαλίου σε πρόωρα βρέφη. Σε μια παρατήρηση, η μακροχρόνια χρήση της ακεταζολαμίδης σε ασθενείς με μυοτονία και περιοδική παράλυση οδήγησε στο σχηματισμό λίθων στα νεφρά σε 3 στους 20 ασθενείς, οι οποίοι απαιτούσαν χειρουργική θεραπείακαι λιθοτριψία.

Ορισμένης σημασίας για την ανάπτυξη του TIN μπορεί να είναι η υποκαλιαιμία, η οποία εμφανίζεται κατά τη λήψη πολλών διουρητικών. Υπάρχει η άποψη ότι σε συνθήκες υποκαλιαιμίας, η βλάβη στο επιθήλιο των εγγύς σωληναρίων εμφανίζεται πρώτα, και όχι στο διάμεσο, δηλαδή, είναι μάλλον σωληνοπάθεια παρά σωληναρισιακή νεφρίτιδα.

Πρέπει να σημειωθεί ότι οι παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη του TIN περιλαμβάνουν όχι μόνο την ανεπάρκεια ενός αριθμού ηλεκτρολυτών στο σώμα, αλλά και την περίσσεια τους, για παράδειγμα, την υπερκαλιαιμία. Είναι πολύ πιθανό η νεφροτοξικότητα των καλιοσυντηρητικών διουρητικών αμιλορίδη, τριαμτερένης και σπειρονολακτόνης να σχετίζεται με την ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας.

Ορισμένοι κλινικοί γιατροί αποδίδουν τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη της φαρμακευτικής νεφρίτιδας στην υπονατριαιμία και την υποογκαιμία, που αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα της χρήσης διουρητικών. Σύμφωνα με τους παραπάνω συγγραφείς, σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να εμφανιστεί προνεφρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συχνά χωρίς πρόσθετη βλάβη στα νεφρά, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της νόσου. Το AKI οφείλεται σε μείωση της σπειραματικής διήθησης που ακολουθείται από αύξηση της κρεατινίνης ορού. Εάν συνεχιστούν τα διουρητικά, οι διαταραχές της νεφρικής αιμοδυναμικής οδηγούν στη μετάβαση της προνεφρικής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε νεφρική με ανάπτυξη ισχαιμικής σωληναριακής νέκρωσης. Αυτή η υπόθεση απηχεί την άποψη για τον σημαντικό ρόλο της μείωσης της νεφρικής ροής αίματος στην παθογένεια της ανάπτυξης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Για ορισμένες

Σε αυτό συμβάλλουν οι ακόλουθοι παράγοντες: προχωρημένη ηλικία, έντονη σωματική δραστηριότητα, υπέρταση, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και χρήση διουρητικών και φαρμάκων που διαταράσσουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα). Αυτοί οι παράγοντες ή οι συνδυασμοί τους σε ορισμένα άτομα οδηγούν σε μείωση του αποτελεσματικού κυκλοφορικού όγκου, μείωση της νεφρικής ροής αίματος και ανάπτυξη νεφρικής ισχαιμίας. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια βρίσκονται στα ούρα και μια βιοψία νεφρού δείχνει σημάδια οξείας σωληναριακής νέκρωσης.

Τέλος, ας αναφέρουμε τη δυνατότητα που υποδεικνύεται στην ανασκόπηση των V.G. Pishchulina et al. . Οι συγγραφείς σημειώνουν τη νεφροτοξικότητα των δηλητηρίων θειόλης, η οποία οφείλεται στην αλληλεπίδραση με σουλφυδρυλικές ομάδες διαφόρων ενζύμων, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη νεφρικής σωληναριακής νέκρωσης. Με τη βοήθεια ενός τέτοιου μηχανισμού, είναι πολύ πιθανό να εξηγηθεί η νεφροτοξικότητα του διουρητικού αιθακρυνικού οξέος, το οποίο είναι, όπως είναι γνωστό, ένας αναστολέας των ενζύμων θειόλης, συμπεριλαμβανομένων των νεφρών. Εδώ θα πρέπει να σημειώσουμε και έναν άλλο πιθανό μηχανισμό της νεφροτοξικής δράσης του αιθακρυνικού οξέος, που εντάσσεται καλά στο πλαίσιο της πρόσφατα προτεινόμενης υπόθεσης του E.A.Koeche! et al. . Σύμφωνα με αυτή την υπόθεση, η νεφροτοξικότητα ενός αριθμού ξενοβιοτικών οφείλεται στην παρουσία δύο χημικών ομάδων στη δομή των σκευασμάτων. Ένα από αυτά, το καρβοξύλιο, εξασφαλίζει τη συσσώρευση του προϊόντος στα κύτταρα των εγγύς σωληναρίων μέσα στο γνωστό σύστημα εκκριτικής μεταφοράς οργανικών ανιόντων. Το δεύτερο μέρος του μορίου, η ακυλίωσή του, προκαλεί τη διαδικασία αλκυλίωσης των συστατικών των σωληνοειδών κυττάρων, η οποία οδηγεί στην καταστροφή τους. Ιδιαιτερότητες χημική δομήΤο αιθακρυνικό οξύ υποδηλώνει ότι η νεφροτοξικότητα αυτού του διουρητικού οφείλεται στον παραπάνω μηχανισμό.

Ολοκληρώνοντας την ανασκόπηση σχετικά με τη νεφροτοξικότητα των διουρητικών, δεν μπορούμε να μην αναφέρουμε μια σειρά πρόσφατων δημοσιεύσεων σχετικά με την πιθανή καρκινογένεση των διουρητικών. Στατιστικές μελέτες που διεξήχθησαν σε διάφορες χώρες το πρώτο μισό της δεκαετίας του 1990, βασισμένες σε σημαντικό τεκμηριωμένο υλικό, έδειξαν ότι ο κίνδυνος καρκινώματος των νεφρών αυξάνεται σημαντικά σε άτομα που έχουν λάβει διουρητικά για μεγάλο χρονικό διάστημα [16, 20, 23. 25. 27 ]. Ταυτόχρονα, παρατηρήθηκε συχνότερη βλάβη στο νεφρικό παρέγχυμα, καθώς και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στις γυναίκες, συγκρίσιμη σε κίνδυνο με το κάπνισμα και την παχυσαρκία |28| Σύμφωνα με άλλα αυτο-

Ωστόσο, η σχέση που διαπιστώθηκε δεν περιορίζεται σε κάποια συγκεκριμένη ομάδα διουρητικών, δεν εξαρτάται από το φύλο, το κάπνισμα ή το σωματικό βάρος και ο κίνδυνος αυξάνεται με την αύξηση της διάρκειας χρήσης διουρητικών [36].

Έρευνα που διεξήχθη στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (ΗΠΑ) έδωσε τη δυνατότητα να συγκεκριμενοποιηθεί κάπως το πρόβλημα. Αποδείχθηκε ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του νεφρού εμφανίζεται μόνο σε συνθήκες μακροχρόνιας χρήσης διουρητικών (καθώς και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων) για τη θεραπεία υπέρταση. Προέκυψε το ερώτημα: είναι η ίδια η υπέρταση μια προδιαθεσική στιγμή για την ανάπτυξη καρκινώματος; Στην ημερήσια διάταξη είναι ένα δύσκολο έργο: η διαφοροποίηση πιθανών παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων της υπέρτασης, των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Μέχρι στιγμής, δεν μπορεί να ειπωθεί ότι το πρόβλημα έχει λυθεί με επιτυχία και έχει εντοπιστεί ένας (αν υπάρχει) τέτοιος παράγοντας. Έχει διαπιστωθεί ότι η ίδια η υπέρταση αυξάνει τον αριθμό των περιπτώσεων κατά 40-50%, αν και ο συνδυασμός υπέρτασης με τη χρήση διουρητικών ή άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης όγκου σε μεγαλύτερο βαθμό).